生發(fā)中心（Germinal Center，GC）是在感染或接種疫苗后在淋巴結(jié)和脾臟中發(fā)展出來的一種短暫結(jié)構(gòu)，B細(xì)胞對(duì)濾泡樹突狀細(xì)胞捕獲的抗原作出反應(yīng)，在體細(xì)胞超突變（SHM）的過程中引入其抗體基因的隨機(jī)突變，這一過程發(fā)生在解剖學(xué)定義的暗區(qū)，然后通過與明區(qū)濾泡輔助性T細(xì)胞的競爭相互作用被選擇。
生發(fā)中心B細(xì)胞在這些區(qū)域之間循環(huán)，導(dǎo)致抗體親和力成熟，最終形成記憶B細(xì)胞或漿細(xì)胞。在體細(xì)胞超突變（SHM）過程中，抗體基因位點(diǎn)通過激活誘導(dǎo)胞苷脫氨酶（AID）的作用引入突變，這可能導(dǎo)致致癌突變，生發(fā)中心B細(xì)胞就是大多數(shù)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的起源。
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B細(xì)胞需要高水平的線粒體活性才能進(jìn)入生發(fā)中心（GC）反應(yīng)，這是有效免疫記憶和長期抗體產(chǎn)生所必需的過程，但如果這一過程出錯(cuò)，可能導(dǎo)致淋巴瘤。
近日，牛津大學(xué)的研究人員在Nature子刊Nature Immunology上發(fā)表了題為：Dynamic mitochondrial transcription and translation in B cells control germinal center entry and lymphomagenesis的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）在B細(xì)胞中是動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的，并且是B細(xì)胞發(fā)育和轉(zhuǎn)錄，以及進(jìn)入生發(fā)中心（GC）反應(yīng)所必需的。該研究還利用轉(zhuǎn)基因小鼠模型證明，TFAM對(duì)淋巴瘤的發(fā)展至關(guān)重要，抑制抑制線粒體的轉(zhuǎn)錄和翻譯是人類淋巴瘤的潛在治療靶點(diǎn)。
線粒體（mitochondrion），是細(xì)胞的“能量工廠”，在能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，線粒體障礙會(huì)導(dǎo)致多種疾病發(fā)生，包括發(fā)育障礙、神經(jīng)肌肉疾病、心臟疾病、代謝疾病以及癌癥進(jìn)展等等。
我們知道生發(fā)中心B細(xì)胞必須有非?；钴S的代謝，但這種代謝是如何維持的，以及如果它被破壞會(huì)發(fā)生什么，目前還不清楚。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，生發(fā)中心B細(xì)胞有非常豐富的線粒體，它們正在合成能量產(chǎn)生所需的蛋白質(zhì)。生發(fā)中心B細(xì)胞的線粒體是高度動(dòng)態(tài)的，與線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）活性相關(guān)的轉(zhuǎn)錄和翻譯水平顯著上調(diào)。
TFAM是正常B細(xì)胞發(fā)育所必需的，也是激活的生發(fā)中心前體B細(xì)胞進(jìn)入生發(fā)中心反應(yīng)所必需的，如果敲除TFAM，B細(xì)胞就不能物理地進(jìn)入生發(fā)中心反應(yīng)，從而損害生發(fā)中心的形成、功能和輸出，導(dǎo)致免疫力嚴(yán)重受損。
B細(xì)胞中TFAM的缺失損害了肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，損害了生發(fā)中心B細(xì)胞響應(yīng)趨化因子信號(hào)的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性，導(dǎo)致其空間紊亂。在c-Myc轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞淋巴瘤顯著增加線粒體翻譯，并且B細(xì)胞中TFAM的缺失可預(yù)防淋巴瘤。
最后，為了確定抑制線粒體轉(zhuǎn)錄和翻譯是否可能治療人類淋巴瘤，研究團(tuán)隊(duì)使用線粒體RNA聚合酶的特異性抑制劑IMT1來抑制線粒體轉(zhuǎn)錄，使用氯霉素（CHL）來特異性抑制線粒體翻譯，均能顯著抑制生發(fā)中心（GC）來源的人淋巴瘤細(xì)胞的生長。
這些結(jié)果確定了由線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）表達(dá)激活的線粒體高水平的轉(zhuǎn)錄和翻譯是B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)展的必要條件，通過藥物抑制線粒體的轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而抑制線粒體的蛋白質(zhì)合成，是淋巴瘤的一個(gè)潛在的重要治療靶點(diǎn)。
